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研究essigmann组中着重于修复酶如何除去从DNA结构损坏和对逃避修复的加成物无论是如何杀死细胞或诱导的突变和癌症。

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约翰米。 essigmann

中心主任,环境健康科学
威廉指标。和贝齐页。化学和生物工程教授利奇

研究领域

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我们的研究主要集中在细胞对DNA损伤剂的反应。当细胞暴露于辐射,某些化学品(包括几乎所有的致癌物质)和一些抗肿瘤剂,基因组的正常核苷酸成为化学改变以形成共价加合物。约翰essigmann的研究主要集中在修复酶如何删除DNA结构的破坏和对逃避维修加合物或者如何杀死细胞或诱导基因突变和癌症。我们对诱变研究典型地开始与含有尚未从生物透视前研究的DNA加合物的寡核苷酸的合成。重组DNA技术随后被用来在预选位点以插入修饰的寡核苷酸到病毒的基因组中。然后将修饰的基因组被引入到细胞中,其中所述DNA的复制和修复系统在单个DNA加合物的作用。后代的DNA分子是分离的,并且基因组的适当区域,以建立感应的突变(一个或多个)的性质和频率被测序。

上抗肿瘤的药物作用机制的工作集中在一部分上顺式 - 二氨二氯铂(II)(顺铂),其与DNA结合以形成阻断与肿瘤细胞的DNA的复制和转录相关的酶加合物。我们发现,转录因子hubf,控制rRNA的生产,紧密结合顺铂的主要DNA加合物。此关联的Kd是在PM范围内,这是hubf为rRNA基因启动子的结合亲和力的三倍之内。目前努力的目标是建立顺铂加合物是否充当破坏rRNA基因的转录,并通过相关的转录因子调控其他基因的诱饵。

在essigmann实验室研究的第三个领域涉及可编程疗法的合成。正在准备的双官能分子,其中DNA损伤弹头链接到分子识别结构域对于超过在肿瘤(例如,类固醇受体)表达的蛋白。 DNA损伤之后,分子识别领域吸引了过表达的核蛋白。蛋白质加合物复合物的形成在空间上阻碍所述加合物的修复,使加合物以保持和增强的可能性,这将杀死细胞。在非肿瘤细胞,加合物修复是快速且因此那些细胞遭受更少的毒性。分子也被设计为改变的特异性转录因子正常发挥功能的能力。在肿瘤细胞中,许多转录因子过度表达,因此他们对这种治疗策略目标。因为蛋白质识别域可以定制,吸引了众多不同的肿瘤特异性的蛋白质,一般的做法已被称为“致命的工程。”这些努力,已在体内显示出希望对乳腺癌和前列腺癌已经进化分子。针对前列腺癌开发的一个是特别感兴趣,因为它规避了该凋亡封锁通常保护前列腺癌细胞从治疗烷化剂。